Por: Dumar A. Jaramillo-Hernández
Profesor Universidad de los Llanos
En los últimos 200 años, el mundo ha experimentado un incremento asombroso en la esperanza de vida humana, con un estimado de 30 años adicionales desde principios del siglo XX. En 1950 los años de expectativa de vida en la población mundial estaban en 46.5 (48.4 para mujeres y 44.6 en hombres), para el 2023 este mismo indicador estaba en 73.4 (76 en mujeres y 70.8 para hombres).
Es de aclarar que estos indicadores poseen múltiples variables que los pueden afectar, y depende de consideraciones especiales de diferentes procesos biológicos, pero también altamente influenciados por políticas de Estado, y de las acciones de sus gobiernos en pro de la vida. Por ejemplo, Hong Kong ocupa el primer puesto en este ranking de longevidad, con 85.8 años en promedio dentro de su población (88.7 años mujeres y 83 años hombres). Nuestro país, Colombia, está en el puesto 68, con 77.5 años en promedio (80.4 años mujeres y 74.6 años hombres). Como punto de comparación el último puesto, el 201, lo ocupa Chad (país del África Central) con 53.7 años en promedio (55.4 años mujeres y 52 años hombres).
En el ámbito de la genética y la biología molecular, pocos descubrimientos son tan emocionantes y prometedores como aquellos que tienen el potencial de extender la vida y mejorar la salud en la vejez. Esta columna de opinión tratará de mencionar las principales investigaciones y hallazgos relacionados con la longevidad y sus principales desafíos asociados a la salud en la vejez.
Dentro de la biología comparada, cuando hablamos de otras especies diferentes a los humanos, la evidencia emergente indica que las señales genéticas de una vida prolongada pueden mantenerse mediante selección natural, lo que sugiere que la longevidad podría ser producto de la adaptación del organismo. Es decir, postulados del mismo Charles Darwin acogidos bajo la expresión “evolucionabilidad de la longevidad”. Donde el surgimiento de factores genéticos adaptativos que controlan la longevidad y la resistencia a las enfermedades son los llamados a explicar porque ciertas especies animales son más longevas que otras.
Sin lugar a dudas, en humanos este notable aumento se ha logrado gracias a una mejora sustancial en al calidad e inocuidad alimentaria, agua potable y mejoras significativas en los servicios de salud asociados a la medicina preventiva y paliativa, todo sustentado y desarrollado desde el ámbito científico. Al respecto, En 1935, el grupo de investigación de McCay C.M, Universidad de Cornell (USA) demostró claramente que restringir la ingesta de alimentos de las ratas aumentaba la longevidad. Los ajustes dietarios enfocados a nutrir correctamente una población además de aumentar la esperanza de vida, también retarda el deterioro fisiológico relacionado con la edad y sus procesos patológicos. Es así que, ciertos alimentos ricos en antioxidantes (ej. Vitamina E) vinculados de forma constante en la dieta ralentizan el proceso de envejecimiento.
Está claramente definido, que el envejecimiento en los humanos está asociado con una mayor adiposidad, particularmente grasa visceral, un índice de masa corporal más alto y una pérdida significativa de masa magra. Estos cambios en la composición corporal relacionados con la edad comúnmente se asocian con deterioros en la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. La adiposidad elevada y la resistencia a la insulina son factores de riesgo significativos para la diabetes tipo 2, enfermedades coronarias y accidentes cerebrovasculares. Además, la resistencia a la insulina está relacionada con una mayor incidencia de cáncer de colon, hígado y páncreas, tumores mamarios más agresivos y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (AD).
En este mismo sentido, se han identificado múltiples vías de señalización metabólica celular relacionadas con el envejecimiento, especialmente el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), la hormona de crecimiento (GH), entre otros. Sus intervenciones han permito en modelos animales aumentar la expectativa de vida, por ejemplo, en ratones modificados genéticamente (donde se les silencia la expresión de un gen en particular, llamados ratones “knockout”), los cuales son deficientes en GH y su receptor, siendo ratones enanos y longevos, respecto a sus congéneres que poseen esta hormona, acciones encaminadas a tratar de mantener un perfil metabólico juvenil.
En la actualidad, los principales mecanismos de señalización celular que regulan la esperanza de vida entre especies incluyen ERK, STK11, AMPK, mTORC1 e IGF-1. Estas vías se alteran colectivamente en la vejez para activar las características del envejecimiento, que incluyen disfunción mitocondrial (organelos celulares encargados del metabolismo del Oxígeno y producción de energía), inflamación y senescencia celular. En organismos envejecidos, el eje AMPK-mTORC1 es excepcionalmente importante para la salud metabólica, se ha demostrado que la inhibición terapéutica de la proteína mTOR extiende la vida útil de forma significativa en ratones.
En ese sentido, el 11 de julio de este año, Anissa A. Widjaja y colaboradores publicaron resultados sorprendentes de cómo inhibiendo la interleucina 11 –IL-11- (proteína del sistema inmune) pudieron aumentar en ratones machos un 22.5% y hembras un 25% la expectativa de vida. Resulta que la IL-11 incrementa progresivamente en varios tejidos con la edad, posiblemente como una respuesta tipo alarmina (compuesto que informa sobre alteraciones en los tejidos) a factores patogénicos relacionados con el envejecimiento, como las especies reactivas de oxígeno (compuestos producto del metabolismo celular asociado al Oxígeno) y el daño al material genético en el núcleo celular, su ADN. Esto sugiere que IL-11 podría ser una respuesta natural del cuerpo al estrés asociado con el envejecimiento.
El envejecimiento se asocia con un sistema inmunológico adaptativo disfuncional, caracterizado por inmunosenescencia e involución tímica (el timo es uno de los órganos del sistema inmune), junto con la activación inapropiada de genes inmunitarios innatos como IL-6. Factores de señalización proinflamatorios como NF-κB y JAK-STAT3 están específicamente implicados en el envejecimiento. La inhibición de IL-11 ha demostrado tener múltiples beneficios pleiotrópicos (relacionado a producir más de un efecto) en modelos animales, lo que refleja su capacidad para modular diversas vías del envejecimiento, como ERK, AMPK, mTOR y JAK–STAT3.
Devolviéndonos en el tiempo, y sumando otros tipos de investigaciones, los primeros estudios que demostraron la relación directa de la reproducción celular con la senescencia (edad geriátrica) los realizó el dr. Leonard Hayflick, del Instituto Wistar (USA). Quien en 1965 postuló “El límite de Hayflick”, donde se establece el número de mitosis (replicaciones celulares, tipo de reproducción celular) que puede sufrir una célula eucariota (células con núcleo definido, las cuales componen nuestro organismo) antes de entrar en senescencia.
Hoy en día sabemos que El límite de Hayflick está relacionado directamente con el acortamiento de los telómeros (región de secuencias repetitivas de ADN en el extremo de los cromosomas, altamente importantes en los procesos asociados a la mitosis). Es así, que el envejecimiento celular y posterior muerte celular tienen relación directa con el número de mitosis realizada por cada célula y el acortamiento de telómeros a medida que este número de mitosis incrementa en el tiempo.
En este campo de investigación, el profesor de la Universidad de Kioto (Japón), Shinya Yamanaka, premio Nobel de fisiología o medicina en el 2012, revolucionó la ciencia asociada a la longevidad a través de sus experimentos generando células madre pluripotenciales (células que tienen la capacidad de diferenciarse y especializarse en varias células de diferentes órganos del cuerpo) a partir de fibroblastos humanos adultos (células del tejido conectivo, un tipo de tejido corporal que entrelaza los demás tejidos y órganos). Gracias a su trabajo, hoy conocemos los “4 factores Yamanaka”, que son factores de transcripción (moléculas que regulan la expresión de genes en nuestro núcleo celular), Sox2, Oct4, Klf4 y c-Myc, claves en el desarrollo embrionario.
Estos hallazgos permiten tomar células adultas, “borrar” su diferenciación y especialización, y “reprogramarlas”. Es decir, retroceder el reloj celular biológico, asunto que abre las puertas al debate ético sobre tratamientos anti-envejecimiento y el rejuvenecimiento epigenético (fenómeno relacionado con el paso del tiempo y la posibilidad de regular la expresión de múltiples genes –DNA- que permiten mantener el metabolismo y capacidad de reparación/replicación celular).
Por supuesto que no se trata solo de aumentar la expectativa de vida per se, todos los avances sustanciales en aumentar el tiempo de vida de forma abrupta traerán enormes implicaciones sociales, económicas y éticas. Dado que, el envejecimiento está inextricablemente ligado a la disminución fisiológica, pérdida de independencia y disminución de la calidad de vida. En particular, la prevalencia de enfermedades cardiovasculares, demencia, cáncer, sarcopenia, osteoporosis, osteoartritis y diabetes tipo 2 aumenta significativamente con la edad avanzada o senescencia.
La edad en sí misma es el mayor factor de riesgo para el deterioro cognitivo y la demencia. Las patologías relacionadas con el cerebro tendrán implicaciones cada vez más importantes para la atención médica, la política gubernamental y la sociedad, dado que las estimaciones recientes predicen que los casos de enfermedad de Alzheimer en los EE. UU. aumentarán de 377,000 casos en 1995 a alrededor de un millón para 2050.
Por estas razones, el principal objetivo de la investigación en biología del envejecimiento y la longevidad es identificar los fundamentos del envejecimiento para generar intervenciones que atenúen las patologías relacionada con la edad y, en consecuencia, mejoren la esperanza de vida saludable. Estamos frente a una visión esperanzadora sobre cómo podemos combatir los efectos negativos del envejecimiento mediante la manipulación de vías genéticas y moleculares específicas en las células.
De nuevo, un testimonio más de como la investigación y su impacto en la longevidad y la salud es un testimonio del poder de la ciencia para transformar nuestras vidas. Con la continuación de los estudios y la eventual aplicación clínica de estos hallazgos, podríamos estar en el umbral de una nueva era en la que la vejez no signifique necesariamente deterioro y fragilidad, sino una etapa más de vida plena y activa.
